Masterstudiengang "Drug Regulatory Affairs"

Master-Thesis

Special features of the development and regulatory requirements of biotechnological products as defined by part A of the Annex of Commission Regulation 2309/93

Dr. Irmgard Buchkremer-Ratzmann (Abschlußjahr: 2000)

Zusammenfassung

Diese Arbeit beschreibt die für biotechnologische Produkte geltenden Besonderheiten bei der Herstellung und Entwicklung und die besonderen Anforderungen bei der Zulassung in der EU. Dabei werden einleitend zunächst die in der Verordnung 2309/93 genannten Technologien definiert und in den gesellschaftlichen Gesamtkontext von pharmazeutischer Industrie, Öffentlichkeit und Politik gestellt.

Die Herstellung von biotechnologischen Produkten erfolgt nach dem EU-GMP Leitfaden und unter Berücksichtigung spezieller Gesetze zum gentechnischen Arbeiten (Dir. 90/219 und Dir. 90/220, sowie Gentechnik Gesetz und nachgeordnete Verordnungen). Von besonderer Wichtigkeit sind Maßnahmen zur Reduktion des Infektionsrisikos durch Zellen und Gewebe biologischen Ursprungs. Im Gegensatz zu chemischen Wirkstoffen wird der Gehalt in der Regel als biologische Aktivität angegeben, daraus ergeben sich weitere Besonderheiten. Im folgenden werden genetische Entwicklung, Zellbank- und Saatgutsysteme und die Stabilität biotechnologischer Produkte beschrieben.

Biotechnologische Produkte unterscheiden sich von solchen mit chemischen Wirkstoffen bedingt durch die Besonderheiten bei der Herstellung in ihrer Reinheit und der Anwesenheit von Verunreinigungen. Ausführliche Guidelines zur Aufreinigung, der Reinheit und zu Verunreinigungen liegen vor und werden vorgestellt.

Die Notice to Applicants unterstreichen die Wichtigkeit von Virussicherheit der Produkte dadurch, dass ihr ein eigenes Kapitel gewidmet ist. Die Virusquellen liegen dabei einerseits in den Zellen der Masterzellbank, die ihrerseits infiziert sein können oder Retroviren enthalten können oder aber in der Produktion (Verwendung von biologischem Material, Einschleusung durch das Personal, virale Vektoren). Die Schwierigkeiten bei der Bestimmung der Infektiösität und der Virenelimination werden aufgezeigt.

Alle Produkte, die genetisch modifizierte Organismen enthalten, sollen hinsichtlich ihrer Umwelttoxizität untersucht werden. Die Untersuchung gliedert sich in vier Stufen, nach denen dann das Risiko quantifiziert wird.

Besonderheiten von speziellen Produkten wie DNA - Impfstoffen und radiomarkierten monoklonalen Antikörpern werden kurz besprochen.

Zulassungsrelevante Fragen werden im folgenden Kapitel dargestellt. Für Produkte nach Anhang A der Verordnung 2309/93 ist das zentrale EU-Zulassungverfahren obligatorisch. Die Daten werden in Form der Notice to Applicants Kapitel II oder in Form des CTD präsentiert. Die wichtigsten Unterschiede beider Formate werden beschrieben.

Wegen der Besonderheiten bei der Entwicklung und Herstellung biotechnologischer Produkte wird eine Beratung über die EMEA empfohlen. Das scientific advice Verfahren eröffnet die Möglichkeit schon in frühen Entwicklungsphasen Kontakt mit den Behörden aufzunehmen.

Wie auch Produkte mit chemischen und pflanzlichen Wirkstoffen unterliegen biotechnologische Arzneimittel einem ständigen Wandel und der Anpassung an neue Entwicklungen, die dann durch Änderungsanzeigen oder ggfs. einen Neuantrag den Behörden zur Kenntnis gebracht werden müssen. Bestimmte als Typ I klassifizierte Änderungen werden bei biotechnologischen Produkten als Typ II Änderungsverfahren behandelt.

Für bereits zugelassene Produkte gilt, dass bei Einführung eines auf der rekombinanten DNA-Technik basierenden Schrittes das Produkt durch das zentrale Verfahren zugelassen werden muss, wenn ein Protein betroffen ist.

Zuletzt werden neuere Entwicklung aufgezeigt, dazu gehören die Umwelttoxizitätsprüfung für nicht genetisch modifizierte Organismen enthaltende Produkte und die CPMP-Diskussionen über die Vergleichbarkeit von r-DNA - Produkten.

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