Förderung wissenschaftlicher Arbeit

Verleihung der Walter-Cyran-Medaille 2007

Prof. Dr. Rolf Bass

Laudatio

Bonn, June, 2007

Dr Ulrich Granzer, Chairman of the Board of the German Association for Regulatory Affairs

Ladies and Gentlemen, dear Guests, dear members of the German Association for Regulatory Affairs,

Today is a first for us. For the first time we have the great pleasure to have our ceremony in the German Haus der Geschichte, the museum of contemporary history of Germany after the second World War. This museum is somewhat different to others as it includes new exhibits whenever they become important for our history and I should say that the definition of the word “important” is not always following the same definition by each and any visitor.

I hope that you all had the opportunity to visit the museum and spend some time with the milestones of our history.

I am sure, you all did enjoy it.

But now back to the German Association for Regulatory Affairs and the award of the Walter Cyran Medal

Today we would like to award the Walter Cyran Medal for the sixths time. As I am chairing the board of the DGRA I have the pleasure to speak to the honour of the new medallist.

The DGRA named this medal after Walter Cyran.
Walter Cyran was born in 1907 in the University City of Tübingen, the same place where he died in 2000. There he studied pharmacy and food chemistry.

After World War II he took over leading positions in the ministry of the interior of Württemberg-Hohenzollern, as it was called then and later on in the country of Baden-Württemberg. You see we have a rather young history as Federal Republic of Germany.
Dr Cyran held a professorship at the universities of Freiburg, Karlsruhe, and Tübingen and was a member of several gremia responsible for the development of a modern drug law. He became well known for his publications on pharmacy and drug legislation issues.

He was the founder and chief editor of the standard commentary on the German drug legislation, the “Kloesel/Cyran”. In a similar fashion he became known and famous for the “Cyran/Rotta”, a similarly important publication for the pharmacy legislation in Germany.
This together with several other important initiatives, work, publications I am not intending to list today led the German Association for Regulatory Affairs to name the medal after Walter Cyran.

This medal is awarded to honour persons for their outstanding merits in drug regulatory affairs.

The board of the German Association for Regulatory Affairs has decided to award this years Walter Cyran Medal to Dr. med. Rolf Bass, Professor for Pharmacology and Toxicology at the Charité in Berlin.

I met Prof Bass for the first time in 1990 as a rooky in regulatory affairs and was impressed by listening to him when he gave a lecture at a symposium on something called international regulatory affairs, at a time when we had a European regulatory system consisting of the national procedure, the multistate procedure and the concertation procedure, things, which were the predecessors of the current registration systems. Guidance documents like those derived from ICH did not yet exist and, actually only a few believed that international guidance or even something called global might ever exist. In addition, the EU was pretty small compared to now.

Rolf Bass is a German citizen. He was born in Berlin. He is married and has three children. Rolf Bass qualified as a physician in 1967. He holds a medical degree from the Free University of Berlin. Following postdoctoral work for three years at The Johns Hopkins University, with Prof. Albert L. Lehninger, whom most of us “know” because of his textbook on Biochemistry he did research in pharmacology, toxicology and clinical pharmacology at the Dept. of Toxicology and Prenatal Pharmacology of the Free University Berlin with Prof. Diether Neubert, where he was appointed Adjunct Professor in 1984. In 1998 Rolf Bass was awarded an honorary degree (FFPM hon) from the Faculty of Pharmaceutical Medicine of the three Royal Colleges of Medicine (Edinburgh, Glasgow and London) of the UK.

Rolf Bass joined the German Health Authority (BGA) as Head of the Pre-Clinical Department at its Drug Institute in 1979.
He became Chairman of CPMP´s Safety Working Party in 1984 where he was in charge of the pre-clinical ICH programme;
He created the tripartite ICH guideline on „Testing for Reproductive Toxicity“,
Furthermore, he was responsible for the development and implementation of European toxicological guidelines.
From 1995 to 2000 he was Head of the Human Medicines Evaluation Unit at the EMEA in London. In this function he was responsible for the development and the day to day business on medicines for human use. His tasks comprised of pre-approval aspects like scientific advice, and ICH-liaison, post-marketing issues like pharmacovigilance, variations or renewals, external contacts with the press, trade associations, health professionals and patient associations. In addition, he took an active role in the support of designated Central and Eastern European Countries Drug Regulatory Authorities (CADREAC) to prepare the accession of their respective countries to the European Union.
Following his term at the EMEA he returned to Germany in 2000.
Rolf Bass was given the task of managing the „Nachzulassung“ (re-registration).

In August 2000 he was appointed member to the CPMP, and set up the new Department for European and International Business of the Federal Institute for Drugs and Medical Devices (BfArM), first in Berlin and then in Bonn.
He officially retired from his position at the BfArM in mid-2006.

Rolf Bass has been chosen by the Polish Government to lead two EU-“Twinning projects” as Resident Twinning Advisor, whereby the Polish drug regulatory authorities received support and training to achieve and maintain EU-Standards.

There would be much more to say about the achievements of Rolf Bass, but I thought I should stop here.

The German Association for Regulatory Affairs today awards at the Haus der Geschichte in Bonn this years Walter Cyran Medal to Professor Dr Rolf Bass for his outstanding merits in Regulatory Affairs and, in particular, his international activities and achievements.
Rolf, may I now ask you to join me in front of the audience…

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Bemerkungen anlässlich der Verleihung der Cyran-Medaille

Haus der Geschichte, Bonn 12. Juni 2007
Rolf Baß, Berlin

Bemerkungen und Erkenntnisse aus meinen mehr als 28 Jahren Erfahrung in und mit „kompetenten Behörden“ und deren Umgang mit dem Kunden, der pharmazeutischen Industriesind im“ Haus der Geschichte“ sehr wohl angebracht! Dear friends and colleagues: In the German „Haus der Geschichte“ it seems appropriate to make such presentation in German, those may please forgive me, who would prefer to listen to my presentation in English we can discuss the details later.

Ende der siebziger Jahre überwog für mich die tatsächlich wissenschaftliche Bearbeitung präklinischer Zulassungs- oder Pharmakovigilanzunterlagen im Arzneimittelinstitut (AMI) des Bundesgesundheitsamtes (BGA) nach deAnforderungen und Möglichkeiten des AMG von 1976. Sehr bald kam das Abfassen von „Guidelines“ hinzu, die erstmalig harmonisierte Vorstellungen über die Anforderungen präklinischer Untersuchungen und methoden für die damals noch ganz schön kleine EU erarbeiten und formulierten (Merkposten zur Erinnerung: in jenen Jahren gab es z.B. auch einen Peter Grosdanoff, genannt das „Schwarze Loch“, in dessen Büro jedwede Unterlagen schnell und zuverlässig verschwanden und einen Klaus von Eickstedt, dessen Aktenschrank Ende 1977 unter der nicht bearbeiteten Papierlast zusammenkrachte auch geeignet zum Verschwindenlassen der Unterlagen). Die Guidelines wurden in die „Internationale Konferenz zur Harmonisierung der Anforderungen zur Arzneimittelzulassung“ (ICH) eingebracht. In ICH durfte ich federführend sein für die Gudeline zur Reproduktionstoxikologie basierend auf meiner Universitätsausbildung bei Prof. Dr. med. D. Neubert. Gemeinsam mit dem verstorbenen Prof. Dr. med. G. Zbinden konnte ich die LD50 in der präklinischen Arzneimittelprüfung abschaffen (Cytostatika als Ausnahme bestätigen diese Regel). Um die wissenschaftliche Arbeit nach harmonisierten Bedingungen herum entwickelte sich deren Verwaltung: „Regulatory Affairs“ als Logistikverein in Behörden und für die Firmen: Vermittlung der Notwendigkeit der Anwendung dieser „Notes for Guidance“ wann und in welchem Umfang (Erziehung der Treppenterrier). Das war die Geburtsstunde der „Notice to Applicants“ (NtA), deren häufige Neufassung seitdem Generationen und Hekatomben von Behörden- und Industriemitarbeitern regelmäßig verzweifeln oder hoffen lässt. In diese Ära gehören auch die berühmt-berüchtigten Firmenanhörungen zur Arzneimittelsicherheit unter Georges F. (Prof. Dr. med. G. Fülgraff, Präsident des BGA) Herr Sträter als damaliger Leiter des BGA-Rechtsreferates kann mehrere Strophen und fröhliche Lieder davon singen. Aristolochiasäure, Sexualhormone, …

Diese Zeit war jedoch viel zu schön, um noch mehr davon zu erzählen, Sie würden glatt in Tränen ausbrechen! Lassen Sie mich bitte möchte übergehen auf Europa und das BfArM und dabei auch die DAMA nicht vergessen.

• Die (und auch meine) europäische Zentralisationsphase
• Die (und auch meine) europäische Dezentralisationsphase
• Die (und nicht meine) möglicherweise BfArM zu DAMA Phase.

1.
1995 begann bei den Arzneimitteln die europäische Zentralisation, weg vom nationalen und hin zum europäischen Gehabe. Wie kam es dazu? Diese Entwicklung wurde vehement von der Europäischen Kommission geschürt und das Feuer dann weiter angefacht und ausgenutzt. Das Ende der achtziger Jahre angedachte und angestoßene Gesetzgebungsverfahren für Arzneimittel in Europa war zwar extrem langwierig (wir nennen das Demokratie die Kommission nannte das Sauerei) , aber schließlich war die Geburt des pharmazeutischen Europa in 1993 eine für 1995 beschlossene Sache. Wie dem und auch mir war, es war tatsächlich die große europäische Einheitswelle, und wir waren fast- alle voll dabei. Zu Recht! Der Qualitätssprung und Quantitätssprung der Handhabung der Anträge auf Zulassung als Arzneimittel, der für biotechnologisch hergestellte und sogenannte innovative Arzneimittel 1995 begann, war immens und sogar die FDA bekam Angst vor diesem Europa, na ja vielleicht auch nicht. Ende 1995 wurden von der Kommission die ersten 3 von der EMEA bearbeiteten zentralen europäischen Zulassungen ausgesprochen und im „Official Journal“ veröffentlicht. Diese Zulassungen haben bis heute Bestand, die Firmen jedoch nicht! Schieflagen waren nicht erlaubt, sie wurden von Fernand Sauer (dem ersten „Verwaltungsdirektor der EMEA“) glattgebügelt, bis auf die Schieflagen der europäischen Artikel 12 Verfahren zur Arzneimittelsicherheit. Diese Verfahren liefen eigentlich immer unrund. Ganz besonders die Anorektika Verfahren, die schließlich zum Seriendesaster für die Europäischen Kommission und Fernand Sauer führten, aber auch für mich nicht gerade nützlich waren. Frau Sickmüller wird sich an mein Credo und den mit ihr vorab ausgehandelten Kompromiss zur Durchführung realer und realistischer klinischer Studien erinnern, deren Ergebnis die Zulassung dieser Arzneimittel sachlich und sauber gestützt oder beendet hätte. Es kam anders, die Anorektika sind heute noch da ohne Daten, pfui, möchte ich sagen! Die Verfahren vor dem „Europäischen Gerichtshof“ sind ein Lehrstück dafür geworden, dass persönlicher und Kommissionshochmut vor dem Fall kommt!

Insgesamt wurden in dieser Ära viele rund laufende Räder erfunden, gebaut und eingebaut in ein schönes Räderwerk , angetrieben von der EMEA. Hierzu gehört auch die sachliche und persönliche Dominanz von Europa bei ICH was heute anders geworden ist.

In dieser Ära wurde die einheitliche und europäisch einzige (ja, einzigartige) Zulassung Realität: dies markiert den Beginn eines partiellen „Single Market“. Gleichzeitig begann das zentrale Aushebeln der Blockaden mithilfe des nationalen vetobewährten Gesundheitsinteresses: die Definition für „Serious Risk to Public Health“ knirschte zwar noch und die Mitgliedstaaten zerrten am Gummiband, aber der Weg zur heute gestrafften Situation wurde gepflastert.

2.
2000 begann meine dezentrale Phase, überwiegend als CPMP-Mitglied. Mir und vielen anderen begann zu dämmern, dass die Kärrner Arbeit von den kompetenten Behörden und ihren internen/externen Experten geleistet wird, ohne die gar nichts geht. Zentrale Koordination bei der EMEA war und bleibt sinnvoll. Besonders durch die Ankunft des Dutzends neuer Mitgliedstaaten wäre es noch schwieriger geworden, ohne die EMEA Einstimmigkeit zu erarbeiten: das Unterordnen einzelstaatlicher Interessen unter das europäische „Public Health“ System bleibt vielfältig. Die Janusköpfigkeit der zentralen/dezentralen Anliegen ist und bleibt jedoch, dass -je schwerer sich die Mitgliedstaaten mit der einheitlichen Formulierung ihrer gemeinsamen Interessen tun- die Kommission mit der EMEA im Schlepptau es umso leichter hat, die Gegner der Zentralisation durchs Dorf zu treiben und zu erlegen.

Der 10 jährliche Rhythmus zur Überarbeitung der europäischen Gesetze ist ein natürlicher und beruht auf der Kraft des Faktischen: 5 Jahre müssen die neuen Gesetze ausprobiert und angewandt werden, darunter geht nicht! Anschließend braucht das neue Gesetzgebungsverfahren wiederum 5 Jahre bis zur Verabschiedung der Entwürfe. Dieser Rhythmus scheint ausreichend lang, überfordert jedoch die Mitgliedstaaten: anstatt 5 Jahre zur Anwendung zu benutzen, benötigen etliche nationale Administrationen etliche Jahre davon um die neuen Gesetze zu implementieren: in dieser Zeit laufen die neuen Gesetze noch nicht rund weder in den betroffenen Mitgliedstaaten noch in Europa. Alle Mitgliedstaaten hetzen hinterher, während die Kommission bereits die nächste Runde eingeläutet hat. So kann man beobachten, dass die Mitgliedstaaten nicht wissen, was sie als Nächstes tun sollen oder gar wie es denn zu machen wäre.

Nach außen wurde in dieser Zeit besonders das BfArM in den Dreck gezogen, die Industrie hätte am liebsten eine Art Morgenthau Plan durchgesetzt. Schließlich kam kein Marshall Plan dabei heraus, sondern eine Art von Münchhausen Plan, und das BfArM zog sich tatsächlich selbst aus dem Dreck. BfArM und PEI erkannten den „Added Value“ von nationalem Scientific Advice und die pharmazeutische Industrie auch! So und überhaupt haben wir nach innen und außen gewirkt, gearbeitet und den europäischen Ruf neu geschaffen, erfolgreich Aquisition zentraler Verfahren betrieben und mit den Dossiers wissenschaftlich gearbeitet, obwohl sich die Berlin-Bonner Balken zum Donnerbalken bogen und partiell wegbrachen (mehrfache Interpretation möglich und von mir erwünscht!).

Insgesamt war dies Phase für das BfArM besser als sein Ruf. Am Ende dieser Phase erkennen wir für Europa und seine Mitgliedstaaten drastische Anstiege bei der Bürokratie (betreffend Gesetze, Regulatory Affairs und wissenschaftliche Anforderungen), bei den Kosten und beim Business Hürden. Wie sich das in der Implementierung der pädiatrischen Gesetzgebung der EU auswirken wird, bleibt für mich zunächst noch offen (Befürchtungen habe ich jedoch schon, dass es auch hier zur Überbürokratisierung und zum Schreien auf dem falschen („Incentives „) Bein kommt. Die Folge könnte man sich schon jetzt prophylaktisch ausmalen: Generika mit gesetzlich abgesegneten und datengeschützten neuen pädiatrischen Indikationen laufen den neuen Arzneimitteln mit verlängertem Patentschutz den Rang ab (da es nicht oft gelingen dürfte, die pädiatrisch verlängerte Patentlaufzeit rechtzeitig genug in Gang zu bringen um die hier angebotenen „Incentives“ abzusahnen). Unter dem Strich bedeutet dies in jedem Fall und für uns Alle eine enger werdende Zwangsjacke der Zentralisierung.

3.
Die dritte Phase dauert an. Ich habe sie (weit ab vom Schuss) in Warschau bei meinen Twinning Projekten verbracht und jetzt bin ich in Pension und klopfe dumme Sprüche! Eigene Interessen kann mir keiner (mehr) unterstellen. Den chamäleonhaft wechselnden Status des BfArM und die Aussichten der Mutation zur DAMA (in der Toxikologie führen Mutationen meist zur Beerdigung von Entwicklungsprojekten) entnehme ich der Presse. Meine Meinung dazu habe ich in einem Schreiben an die Frau Vorsitzende des Gesundheits-Ausschusses des Deutschen Bundestages formuliert.

• Eine Schieflage zwischen BfArM (DAMA) und PEI muss vermieden werden, insbesondere die Pharmakovigilanz stünde sonst national und europäisch auf unterschiedlich großen und beschuhten Füßen. Hier der große Blonde mit dem schwarzen Schuh und dort …
• Einer noch stärkeren Industrieabhängigkeit müsste dadurch vorgebeugt werden, dass die Industriefinanzierung der Zulassung durch eine Finanzierung des Risk-Management über Jahresgebühren ergänzt wird.
• Tatsächliche Unabhängigkeit der aus Steuergeldern zu bezahlenden Pharmakovigilanz erscheint machbar, aber nur dann, wenn sie nicht unterschiedlich ausgeprägt bliebe für PEI und DAMA. Zumindest die Pharmakovigilanz beider Institutionen müsste also zusammengelegt werden: direkt unter dem DAMA Dach - mit unabhängig direkt an der Spitze aufgehängter Pharmakovigilanz. Darunter könnten sich einer oder mehrere Zulassungsarme / - Institute tummeln, je nachdem wie weit eine deutsch-interne Zentralisierung greifen sollte.

Dies ist meine persönliche Meinung. Aus juristischen Argumenten halte ich mich absichtlich heraus, verwiese aber auf die wachsende Literatur.
Am Ende meiner Ausführungen zur ersten Phase wies ich bereits auf die Bedeutung der Realisierung des Single Market für Pharmazeutika hin: „Single Marketing Authorisation“ und „Zurückdrängen der nationalen Vetomöglichkeiten“. Diese werden inzwischen ergänzt durch die teilweise Aushebelung der Patentmöglichkeiten durch die spezielle Generikagesetzgebung für Arzneimittel. Insgesamt geht es meiner Meinung nach weg von der früheren Maxime „Neue und bessere Arzneimittel für Einige“ hin zu der neuen Maxime „Alte und billigere Arzneimitteln für Alle“ angetrieben und beschleunigt von den neuen Mitgliedstaaten. Auch hier taucht die Frage „Quo vadis, Pädiatrie“ wieder auf. Dies wird die Kommission weiter umtreiben. Die nationalen Behörden und die Industrie sollten sich mit diesen Fragen befassen, bevor die Gesetzesentwürfe dazu auf dem Tisch liegen. Die zur Abänderung der einmal vorgelegten Kommissionsentwürfe erforderliche Einstimmigkeit der Mitgliedstaaten wird sich in Zukunft bei diesem Thema nicht mehr erreichen lassen.

Ich danke Ihnen sehr für Ihre Aufmerksamkeit. Falls gewünscht, werde ich gerne mit Ihnen weiterdiskutieren. Der DGRA möchte ich zum Schluss ganz herzlich für die Ehre danken, ddass mir die Walter-Cyran Medaille heute verliehen wird. Dieser Preis hat in Deutschland gewicht um so lieber nehme ich ihn an! Herzlichen Dank, Ihnen Herr Granzer und der ganzen DGRA.

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